新しい研究戦略 ^1,-3)

大泉の研究グループは、20年以上前からアルツハイマー病の予防法あるいは根本治療法を独自に開発するという新しい考えに基づき、自然界からそれに有効な植物や食品素材、またそれらの有効成分の探索研究を進めてきた。その結果、柑橘類果皮(チンピ)の成分ノビレチンが抗認知症効果を示すことを世界で初めて発見し、^4）またその神経突起伸展作用の機構を解明することに成功した。^5）

ノビレチンは認知症モデル動物の記憶学習障害を顕著に改善する ^4,6-12)

1. 認知症モデル動物として汎用されている嗅球摘出マウス(OBXマウス)においてノビレチンは、海馬のコリン作動性神経の変性?脱落を抑制し(B) 、記憶障害を改善した(A)。^4,7)

2. 家族性アルツハイマー病患者の遺伝子を導入したアルツハイマー病モデル動物のAPPTｇマウスにおいて、ノビレチンはアルツハイマー病の原因物質のアミロイドβ(Aβ)蛋白質の蓄積を抑制し(A)、記憶障害を改善した(B) 。⁸⁾

3. 老化促進マウス(SAMP8)においてノビレチンは、酸化ストレス(B)及びタウの過剰リン酸化(C)を抑制して、記憶障害を改善した(A)。^10）

ノビレチンによる神経突起伸展作用は、cAMP/PKA/MEK/ERK/MAPカイネース依存性シグナル経路を介して起きることが解明された。5）次に、アルツハイマー病の主要な原因物質と考えられているアミロイドβ(Aβ)蛋白質は、記憶?学習を形成するために奔驰宝马游戏大厅_电子游戏APP下载-【唯一官网首页】なシグナル伝達を阻害するが、ノビレチンはこのシグナル伝達を活性化させることが解明された。また、ノビレチンはネプラライシンを(Aβ蛋白質を分解する酵素)活性化させることも明らかとなった。^4,6,9,13-15)

以上述べた大泉研究グループの研究成果により、アルツハイマー病等の認知症の予防法及び根本治療法の確立を目ざした研究の道を開拓することに成功した。その結果、このノビレチンを活用した商品が開発が我国だけではなく、世界中でも進展しつつある。

1）Li, Y. & Ohizumi, Y , Search for constituents with neurotrophic factor-potentiating activity from the Medicinal plants of Paraguay and Thailand. YAKUGAKU ZASSHI, 124, 417-424 (2004) 2) 大泉　康, 認知症の予防?治療技術開発の新しい戦略—天然物を用いたアプローチ—.YAKUGAKU ZASSHI，135, 449-464 (2015) 3) Nakajima, A.& Ohizumi, Y , Potential benefits of nobiletin, a citrus flavonoid, against Alzheimer’s disease and Perkinson’s disease, International Journal of Molecular Sciences. 20(14), 3380 (2019) ; https://doi.org/10.3390/ijms20143380 4) Nagase, H., Omae, N., Omori, A., Nakagawasai, O., Tadano, T., Yokosuka, A., Sashida, Y., Mimaki, Y., Yamakuni, T. & Ohizumi, Y , Nobiletin and its related flavonoids with CRE-dependent transcription- stimulating and neuritegenic activities. Biochem. Biophys. Res. Commun., 377, 1330-1336 (2005) 5) Nagase, H., Yamakuni, T., Matsuzaki, K., Maruyama, Y., Kasahara, J., Hinohara, Y., Kondo, S., Mimaki, Y., Sashida, Y., Tank, A. W., Fukunaga, K. & Ohizumi, Y, Mechanism of neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells. Biochemistry, 44, 13683-13691 (2005) 6) Matsuzaki, K., Yamakuni, T., Hashimoto, M., Haque, A. M., Shido, O., Mimaki, Y., Sashida, Y. & Ohizumi, Y, Nobiletin restoring β-amyloid-impaired CREB phosphorylation rescues memory deterioration in Alzheimer's disease model rats. Neurosci. Lett., 400, 230-234 (2006) 7) Nakajima, A., Yamakuni, T., Haraguchi, M., Omae, N., Song,S-Y., Kato, C., Nakagawasai, O., Tadano, T., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Sashida, Y. & Ohizumi, Y., Nobiletin, a citrus flavonoid that improves memory impairment, rescues bulbectomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice. J. Pharmacol. Sci., 105, 122-126 (2007) 8) Onozuka, H., Nakajima, A., Matsuzaki, K., Shin, RW., Ogino, K., Saigusa, D., Tetsu, N., Yokosuka, A., Sashida, Y., Mimaki, Y., Yamakuni, T. & Ohizumi, Y. , Nobiletin, a citrus flavonoid, improves memory impairment and A? pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J. Pharmacol. Exp. Ther., 326, 739-744 (2008) 9) Yamamoto Y., Shioda N., Han F., Moriguchi S., Nakajima A., Yokosuka A., Mimaki Y., Sashida Y., Yamakuni T., Ohizumi Y. & Fukunaga K, Nobiletin improves brain ischemia-induced learning and memory deficits through stimulation of CaMKII and CREB phosphorylation. Brain Res., 1292, 218-229 (2009) 10) Nakajima, A., Aoyama, Y., Nguyen, T.-T., Shin, E.-J., Kim, H.-C., Yamada, S., Nakai, T., Nagai, T., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Ohizumi, Y. & Yamada, K, Nobiletin, a citrus flavonoid, ameliorates cognitive impairment, oxidative burden, and hyperphosphorylation of tau in senescence- accelerated mouse. Behavioural Brain Res., 250, 351-360 (2013) 11) Yabuki, Y., Ohizumi, Y., Yokosuka, A., Mimaki, Y. & Fukunaga, K, Nobiletin treatment improves motor and cognitive deficits seen in MPTP-induced Parkinson model mice. Neurosci.lett., 259,126-141(2014) 12) Nakajima, A., Aoyama, Y., Shin, E, J., Nam, Y., Kim, H.- C., Nagai, T., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Yokoi, T., Ohizumi, Y & Yamada K, Nobiletin, a citrus flavonoid, improves cognitive impairment and reduces soluble Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (3XTg-AD). Behav. Brain Res., 289, 69-77 (2015) 13) Fujiwara, H., Kimura, J., Sakamoto, M., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Murata, K., Yamaguchi, K. & Ohizumi, Y, Nobiletin, a flavone form Citrus depressa, induces gene expression and increases the protein level and activity of neprilysin to enhance neprilysin activity in SK-N-SH cells. Can. J. Physiol. Pharmacol., 92, 351-355(2014) 14) Kimura, J., Nemoto, K., Degawa, M., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Shimizu, K., Oku, N. & Ohizumi, Y, Upregulation of N-methyl-D-aspartate receptor subunits and c-Fos expressing genes in PC12D cells by nobiletin. Biol. Pharm. Bull., 37, 1555-1558 (2014) 15) Kimura, J., Shimizu, K.,Takito,J.,Nemoto, K., Degawa, M., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Oku, N. & Ohizumi, Y, Upregulatory effects of nobiletin, a citrus flavonoid with anti-dementia activity, on gene expression of mAChR,ChAT,and CBP. Planta Med. Lett., 2, e12-e14(2015)

①テレビ
2018年9月17日(月) (5：25～8：00) TBS「あさチャン！」
「ポンカン等の柑橘類果皮成分ノビレチンが抗認知効果」を示す根拠について、奔驰宝马游戏大厅_电子游戏APP下载-【唯一官网首页】感性福祉研究所大泉研究室で大泉らが取材を受けた。また「ノビレチン及びポンカンの抗認知症効果の科学的検証とその機能性食品開発への応用」についての最新情報を詳細に解説した。

②テレビ放送に根拠となるデータ(図)の提供
2019年10月15日(火) (7：00～8：54) テレビ朝日「名医につながる！たけしの家庭の医学」
「認知症予防の切り札“ノビレチン”」! 沖縄の長寿村の人たちが毎日のように食べているノビレチンを豊富に含む食材“酸を食わすもの”とは？」という特集を行なった番組で、この天然物がアルツハイマー病などの認知症に有効な根拠となる薬理学的データを提供した。

③2019年11月7日(木)号 週刊新潮による「認知症との闘い」と題する連載
「ノビレチン等抗認知症効果を示す天然物の研究」をするきっかけやその効果の発見の際のエピソード、さらにその効果の薬理学的検証及び作用メカニズムの解明に至る過程及びプロジェクトリーダーを務めた二度の国家プロジェクト研究の推進に関する話に及び、最後に大泉研究グループによるノビレチンを活用した機能性食品の開発の現状で締めくくられた。